Mediola -
in English
  • Лазерная реканализация опухоли толстой кишки

    ВВЕДЕНИЕ

    Колоректальный рак занимает третье место в структуре онкологической патологии в большинстве развитых стран мира, а количество пациентов с запущенными формами заболевания достигает 70% [2]. Наибольшая смертность при этом регистрируется в странах Западной Европы (34,3 человека на 100 000 населения), а наименьшая – в США (15,2 человек на 100 000 населения) [1, 6, 9, 21, 24]. В Республике Беларусь также отмечается рост заболеваемости колоректальным раком. За последние 11 лет (с 1990 по 2011 гг.) число пациентов с впервые установленным диагнозом рака данной локализации увеличилось с 12,9 до 19,5 человек на 100 тысяч населения [4].

    До 70% пациентов доставляется в стационар в экстренном порядке (при этом в абсолютном большинстве случаев развившиеся осложнения стали первым проявлением болезни). Самое частое осложнение колоректального рака – обтурационная кишечная непроходимость. Она развивается у 26,4–69% больных [7, 17]. Наиболее характерно это осложнение для опухолей левых отделов толстой кишки (67–72%), что связано с особенностями местного роста (эндофитный, циркулярный), спецификой интрамурального лимфооттока, а также большей плотностью опухоли этой локализации и меньшим диаметром кишки [16, 18, 19, 20, 23]. От колоректального рака ежегодно в мире погибает более ста тысяч человек [22]. По официальным данным, в Республике Беларусь в 2009 г. всего от рака толстой кишки умерло 2173 человека, или 22,9 на 100 тысяч населения (городских жителей – 1628, или 23,1 на 100 тысяч населения, сельских жителей – 545 или 22,2 на 100 тысяч населения); в 2011 г. от этой локализации рака умерло 2278 человек или 24,0 на 100 тысяч населения (городских жителей – 1750 или 24,5 на 100 тысяч населения, сельских жителей – 528 или 22,7 на 100 тысяч населения) [13, 14]. При этом в большинстве экономически развитых стран мира на сто вновь выявленных больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из которых на первом году с момента установления диагноза погибает около 40% пациентов. Эта закономерность обусловлена тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III–IV стадия) диагностируются у 71,4% пациентов с раком ободочной кишки и у 62,4% – в случаях заболевания раком прямой кишки [15]. 

    Развитые страны мира несут огромные экономические потери в связи с поражением населения колоректальным раком. Например, в США стоимость комплексного лечения больных с этой локализацией рака занимает второе место по затратам на лечение онкобольных, составляя 6,5 миллиарда долларов в год [6].

    До настоящего времени хирургическая тактика при обтурационной толстокишечной непроходимости на фоне колоректального рака продолжает оставаться предметом оживленной дискуссии. Нет общепринятых подходов к выбору методов хирургического пособия и завершения операции, что требует дальнейшего научного поиска и изучения возможности реализации новых направлений решения проблемы.

    В хирургии и онкологии набирает силу направление комплексного лечения, опирающееся на концепцию «быстрого (ускоренного) выздоровления», так называемого «Fast-Track Recovery», или «Fast-Track Surgery» [5, 18, 23]. В отношении осложненного колоректального рака реализация концепции «Fast-Track Recovery» заключается в трансформации многоэтапного хирургического лечения (операций типа Цейдле- ра–Шлоффера) в одномоментные вмешательства с предварительным малоинвазивным разрешением явлений кишечной непроходимости и радикальным удалением опухоли с первичным восстановлением целостности пищеварительного тракта [6]. Данный подход приводит не только к быстрому выздоровлению с существенным сокращением общих сроков лечения и реабилитации, но и к значительному уменьшению экономических затрат на лечение, имеет весомый социальный эффект вследствие более быстрого и эффективного восстановления качества жизни пациента [9].

    Авторами этой статьи начато успешное применение данной технологии в комплексном лечении стенозирующего колоректального рака по технологии «Fast-Track Recovery» [5]. Вместе с тем достаточно высокая стоимость этой методики и отсутствие производства отечественных стентов ограничивают широкое использование данной технологии в практической хирургии.

    Одним из способов реканализации зоны стеноза является лазерная вапоризация центральной части раковой опухоли. Для эффективного испарения и коагуляции ткани опухолей желудочно-кишечного тракта используют различные модели высокоэнергетических лазеров, совместимые с эндоскопическим комплексом. При этом наибольшую популярность приобрели аргоновый лазер (длина волны 514 нм), полупроводниковый лазерный скальпель (970 нм) и неодимовый лазер на алюмоиттриевом гранате (Nd:YAG-лазер,1064 нм) [3, 8, 10, 11, 23]. Достаточно быстрое достижение порога вапоризации при контактном методе применения лазерного излучения способствует быстрому испарению патологической ткани, которое, в свою очередь, обеспечивает эффективное охлаждение и предупреждение глубокого ожога тканей кишки [3].

    В настоящее время методической информации по применению лазерного излучения в хирургической эндоскопии явно недостаточно. Хирургами используются различные по своей технике и режимам инсталляции лазерного излучения приемы фотодеструкции патоло- гических тканей. Это отрицательно сказывается на частоте, эффективности и безопасности применения лазерного излучения в практике внутрипросветной гастроинтестинальной эндоскопии, вызывает обоснованную неуверенность у большинства практических эндоскопистов, не имеющих надлежащих условий для отработки оптимальных методик в эксперименте и на практике [3, 10, 12].

    ЦЕЛЬ

    Повысить эффективность комплексного лечения стенозирующего колоректального рака путем разработки и внедрения технологии лазерной реканализации опухоли и ускоренной подготовки пищеварительного тракта к радикальному хирургическому лечению с первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Для реализации целей и задач первого этапа реализации концепции «Fast-Track Recovery» в лечении стенозирующего колоректального рака, осложненного толстокишечной непроходимостью, авторами использовано высокоинтенсивное импульсное лазерное излучение длиной волны 1,06 мкм и мощностью 20–25 Вт. В работе использован твердотельный импульсный лазер для эндоскопического применения «Фотэк ЛК-50» («Медиола-Эндо», ЧУП «Фотек», Республика Беларусь) в составе эндоскопической стойки для исследования толстой кишки (длина волны 1,064 мкм, максимальная средняя мощность – 60 Вт, час- тота повторения импульсов на максимальной мощности излучения – не более 50 Гц, максимальная энергия импульса – 1,2 Дж, длительность импульса – 300 мсек, класс лазерной опасности – IV, максимальная потребляемая мощность – 2,5 кВт).

    Проведено проспективное клиническое исследование с оценкой результатов лечения 24 пациентов со стенозирующим колоректальным раком, обусловившим развитие непроходимости кишечника. Возраст пациентов варьировал от 54 до 81 года (в среднем 62,4 ± 7,32 года). Женщин было 13 (54,2%), мужчин – 11 (45,8%). У всех пациентов имели место признаки толстокишечной непроходимости: неотхождение стула и газов в течение последних 2–4 суток, вздутие живота, пневматоз толстой кишки (выявляемый перкуторно и рентгенологически) с дилятацией ее просвета в 2–2,5 раза, пневматоз тонкой кишки. Пациенты разделены на 2 группы (таблица).

    Таблица. Распределение пациентов по локализации опухолевого процесса в основнои? и контрольнои? группах
    Локализация стенозирующей опухоли

     Основная группа    (n=10)

    Контрольная группа (n=14)

    Рак прямои? кишки 

    3 4

    Рак ректосигмоидного отдела толстои? кишки 

    3 5

    Рак сигмовиднои? кишки 

    2 3

    Рак нисходящего отдела 

    2 3

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    В первой (основной) группе при поступлении пациентов в стационар (до 24 часов) всем им выполняли лечебно-диагностическую ректо- или колоноскопию, во время которой (после установления диагноза стенозирующей опухоли толстой кишки и биопсии) производили лазерную вапоризацию внутренней части опухоли с восстановлением просвета пищеварительной трубки в зоне опухоли не менее чем на 0,8–1 см. После лазерной реканализации пациентам выполняли сифонную клизму, которая в 100% случаев приводила к эффективному антеградному опорожнению толстой кишки. Пациентам назначали слабительные и вазелиновое масло. В комплекс лечения включали ежедневную инфузионную терапию (кристаллоидные и коллоидные растворы, калий-поляризующую смесь, по показаниям – препараты парентерального питания), внутривенно вводили диаветол 15–20 мг/кг (по сухому веществу), эмоксипин 1,5–2,5 мг/кг, пентоксифиллин 0,2%-ный раствор 200–400 мл/сутки и реамберин 400–800 мл/сутки (или цитофлавин 10 мл раствора в 100 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия). Через 4–6 суток, не выписывая пациента из стационара, в состоянии клинико-метаболической компенсации выполняли радикальную операцию с первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта (только у 1 пациента реканализация опухоли стала окончательной симптоматической операцией ввиду тяжести фоновой патологии с декомпенсацией функции сердечно-сосудистой системы). В качестве радикальных вмешательств выполнены резекция сигмовидной кишки (2), передняя низкая резекция прямой кишки (6), левосторонняя гемиколэктомия (1) с первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта с помощью циркулярного механического шва.

    Во второй (контрольной) группе при безуспешности консервативных мероприятий после предоперационной подготовки (от 6 до 25 ча- сов) выполнены неотложные вмешательства: левосторонняя гемиколэктомия с концевой трансверзостомией (2), операция типа Гартмана – обструктивная резекция сигмовидной кишки с концевой сигмостомией (6), петлевая сигмостомия (4), трансверзостомия (2).

    В сравнительном аспекте оценены особенности течения послеоперационного периода, наличие осложнений, проведено изучение качества жизни оперированных больных перед выпиской из стационара и через 1 месяц после вмешательства путем анкетирования с использованием опросника «SF-36» (The Medical Outcomes Study Short Form 36 Items Health Survey) на основе оценки широкого спектра показателей физического и психологического благополучия, характеристик социальной адаптации и стиля жизни, определяющихся состоянием здоровья. Количественные и качественные показатели, полученные в результате исследования, проанализированы с использованием пакета прикладных статистических программ «STATISTICA» (Version 6-Index, StatSoft Inc., США). 

    РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

    При выполнении ректо- или колоноскопии во время реализации первого этапа концепции «Fast-Track Recovery» у пациентов первои? группы во время эндоскопического обследования выявлено, что сужение просвета ободочнои? и прямои? кишок варьировало от 5 до 8 мм (среднии? диаметр в зоне стеноза составил 7,32 ± 2,11 мм). Протяженность зоны стеноза при этом колебалось от 5 до 100 мм (в среднем 7,12 ± 1,97 мм) (рис. 1). Во время лазернои? вапоризации стенозирующеи? части опухоли с помощью лазерного аппарата «Фотэк ЛК-50» («Медио- ла-Эндо») использован импульсныи? режим генерации энергии (длина волны 1,064 мкм, мощность – 20–25 Вт, частота повторения импульсов на максимальнои? мощности излучения – до 50 Гц, максимальная энергия импульса – 1,2 Дж, длительность импульса – 300 мсек). 

    Отрабатывая режим вапоризации, было установлено, что наиболее эффективное расстояние от торца кварцевого световода до облучаемои? ткани составляет 3–5 мм. При этом обработку выступающеи? части опухоли производили в сканирующем режиме по периметру стенозирующеи? опухолевои? ткани. Контакт торца световода с тканью приводил к обгоранию световода с последующим снижением эффективности вапоризации.

    Процедура лазернои? реканализации продолжалась от 25 до 65 ми- нут (в среднем 40,0 ± 11,4 минуты). Лазерную вапоризацию внутреннеи? части опухоли проводили до восстановления просвета пищеварительнои? трубки в зоне опухоли не менее чем до 0,8–1 см. В 5 случаях (50%) потребовалась повторная лазерная вапоризация опухолевои? ткани для достижения целевых размеров реканализации. Даже при неполном восстановлении просвета толстои? кишки в зоне опухоли уже в первые сутки после манипуляции у пациентов обильно отходили газы, у 40% был самостоятельныи? стул. Через сутки у всех пациентов отсутствова- ли клинико-рентгенологические признаки непроходимости толстои? кишки. Максимальныи? эффект реканализации отмечен спустя 3–4 дня после лазернои? процедуры (рис. 2), что было обусловлено постепенным отторжением некротических тканеи? в просвет кишки. Кровотечении?, связанных с отторжением девитализированных опухолевых тканеи?, отмечено не было.

    Технически сложнои? лазерная реканализация была в случаях плохои? видимости устья канала в опухоли, при преимущественно инфильтративном характере ее роста, невозможности зафиксировать эндоскоп на однои? оси с опухолевым каналом, а также выраженнои? болезненности при инсуфляции и «перераздувании» вышележащих отделов толстои? кишки из-за формирования клапана в зоне опухолевого канала. 

    Проведенная лазерная реканализация позволила провести адекватную подготовку толстои? кишки и выполнить плановую радикальную резекцию сигмовиднои? кишки без осложнении?. После лазернои? деструкции и восстановления просвета толстои? кишки в зоне опухоли ставили сифонную клизму, проведение которои? приводило к обильному отхождению стула и газов. Пациентам назначали слабительные и вазелиновое масло. В комплекс лечения включали ежедневную инфузионную терапию (кристаллоидные и коллоидные растворы, калии?- поляризующую смесь, по показаниям – препараты парентерального питания), внутривенно вводили диаветол 15–20 мг/кг (по сухому веществу), эмоксипин 1,5–2,5 мг/кг, пентоксифиллин 0,2%-ныи? раствор 200–400 мл/сутки и реамберин 400–800 мл/сутки (или цитофлавин 10 мл раствора в 100 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия). Последние позволили в 90% случаев в течение 2–3 суток добиться клинико- метаболическои? компенсации и восстановления моторно-эвакуатор- нои? функции пищеварительного тракта.

    Через 4–6 суток, не выписывая пациента из стационара, в состоянии клинико-метаболическои? компенсации выполняли радикальную операцию с первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта (только у 1 пациента 83 лет реканализация опухоли стала окончательнои? симптоматическои? операциеи? ввиду тяжести фоновои? патологии с декомпенсациеи? функции сердечно-сосудистои? системы на фоне ИБС, постинфарктного крупноочагового кардиосклероза с недостаточностью кровообращения 2А, аневризмои? восходящего отдела аорты, артериальнои? гипертензиеи? III, риск 4). В качестве радикальных вмешательств в этои? группе пациентов выполнены резекция сигмовиднои? кишки (2), передняя низкая резекция прямои? кишки (6), левосторонняя гемиколэктомия (1) с первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта с помощью циркулярного механического шва. Осложнении? в послеоперационном периоде зарегистрировано не было. Все пациенты были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии для реабилитации в амбулаторных условиях. Среднии? кои?ко-день (с учетом первого этапа лечения) составил 17,3 ± 6,72.

    В группе сравнения при безуспешности консервативных мероприятии? после предоперационнои? подготовки (от 6 до 25 часов) выполнены неотложные вмешательства: левосторонняя гемиколэктомия с концевои? трансверзостомиеи? (2), операция типа Гартмана – обструктивная резекция сигмовиднои? кишки с концевои? сигмостомиеи? (6), петлевая сигмостомия (4), трансверзостомия (2). Выраженные признаки непроходимости кишечника потребовали интраоперационного использова- ния различных методик зондовои? декомпрессии кишечника в 71,4% случаев. Послеоперационныи? период у всех пациентов протекал тяжело. Во всех наблюдениях он требовал применения дополнительных способов восстановления моторно-эвакуаторнои? функции пищеварительного тракта (интестинального диализа, фармакологическои? стимуляции кишечника), проведения вспомогательных методик афферентнои? терапии и системного антибактериального лечения. Несмотря на интенсивное лечение, у ряда пациентов этои? группы зарегистрированы послеоперационные осложнения: пневмония (14,3%), инфекция области послеоперационного вмешательства (35,7%), тромбофлебит глубоких вен (7,1%). Среднии? кои?ко-день у пациентов этои? группы составил 28,7 ± 9,28 днеи?.

    Оценка качества жизни по шкале SF-36 выявила существенные различия у пациентов групп сравнения во все анализируемые сроки. Так, среднии? балл по показателю общего здоровья у пациентов через 10 суток после хирургического вмешательства у пациентов основ- нои? группы (леченных по технологии «Fast-Track Recovery») составил 68,9 ± 7,3, в то время как в группе сравнения – 56,4 ± 5,2 (различия между группами достоверны при р = 0,02). Через 1 месяц после выписки из стационара по большинству показателеи? (доменов) [PF, ВР, GH, VT, SF и МН] шкалы SF-36 качество жизни пациентов основнои? группы (леченных по технологии «Fast-Track Recovery») было на несколько порядков (на 32,4–50,7%) выше, чем в группе сравнения (p = 0,0006?0,0346 по U-тесту Mann–Whitney). 

    ВЫВОДЫ

    1. Лазерная реканализация опухоли толстои? кишки позволяет в условиях непроходимости кишечника выполнить раннюю антеградную декомпрессию пищеварительного тракта с быстрым восстановлением его моторно-эвакуаторнои? функции и раннеи? клинико-метаболическои? компенсациеи? (без лапаротомии и формирования кишечного свища). Предлагаемыи? подход позволяет в ограниченные сроки осуществить подготовку пациента к радикальному вмешательству, не выписывая его из стационара, способствует повышению надежности хирургического лечения и эффективности одномоментного восстановления непрерывности пищеварительного тракта. 

    2. Ранняя эндоскопическая декомпрессия кишечника как первыи? этап реализации концепции «Fast-Track Recovery» в сочетании с комплекснои? программои? медикаментознои? коррекции нарушении? гомеостаза и внутристеночнои? кишечнои? гемоциркуляции позволяют в сжатые сроки устранить морфофункциональные нарушения со стороны приводящих отделов кишечника и выполнить радикальное хирургическое лечение колоректального рака по принципам планового вмешательства при отсутствии проблем с приводящим отделом кишечника и возможностью надежного одномоментного восстановления непрерывности пищеварительного тракта. 

    3. Лазерная реканализация опухоли позволяет успешно реализовать основные принципы концепции «Fast-Track Recovery», что в сочетании с радикальным хирургическим лечением и первичным восстановлением непрерывности пищеварительного тракта существенно сокращает сроки пребывания пациентов в стационаре, избавляет от необходимости дальнеи?шеи? хирургическои? реабилитации при наложении колостомы. Она способствует получению достаточного экономического и социального эффекта (за счет сокращения сроков госпитализации, уменьшения частоты послеоперационных осложнении?, снижения частоты выхода на инвалидность, исключения необходимости повторного хирургического лечения, а также значительно более раннего восстановления оптимального качества жизни пациентов). 

    4. В условиях запущенности онкологического процесса или наличия абсолютных противопоказании? к хирургическому лечению лазерная реканализация (изолированная или в сочетании со стентированием просвета толстои? кишки) может стать окончательным вариантом лечебного пособия в условиях прогрессирования признаков кишечнои? непроходимости. 

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Аксель, Е.М. Колоректальныи? рак (заболеваемость, смертность, социально-экономическии? ущерб) / Е.М. Аксель, Н.М. Барулина // России?скии? онкологическии? журнал. – 1999. –No 6. – С. 40–46.
    2. Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразовании?: сборник научных статеи? / под ред. О.Г. Суконко и С.А. Красного. – Минск: Профессиональные издания, 2012. – 508 с.
    3. Геи?ниц, А.В., Елисеенко, В.И. Особенности взаимодеи?ствия излучения полупроводникового лазера с биологическими тканями //Полупроводниковые и твердотельные лазеры в медицине 2000: тезисы докладов III Международного семинара. – СПб., 2000. – С. 5–8.
    4. Здравоохранение в Республике Беларусь: официальныи? статистическии? сборник за 2010 год / сост.: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, сектор методологии и анализа медицинскои? статистики; Т.И. Атрашкевич [и др.]. – Мн.: РНМБ, 2012. – 304 с.
    5. Использование технологии быстрого выздоровления («Fast-Track Recovery Strategy») в хи- рургическом лечении осложненного колоректального рака / В.Л. Денисенко [и др.] // Экстренная медицина. – 2012. – No 1. – С. 67–75. 
    6. Колоректальныи? рак. Выбор хирургического лечения при толстокишечнои? непроходимо- сти / М.Д. Ханевич [и др.]. – СПб.: Аграф+, 2008. – 136 с.
    7. Кохнюк, В.Т. Колоректальныи? рак / В.Т. Кохнюк. – Минск: Харвест, 2005. – 384 с
    8. Прикладная и лазерная медицина: учебное и справочное пособие / пер. с нем.; под. ред. Х.П. Берлиена и Г.И?. Мюллера. – М.: АО «Интерэксперт», 1997. – С. 296–301.
    9. Рак толстои? кишки – состояние проблемы / И.С. Базин [и др.] // Русскии? медицинскии? жур- нал. ? 2003. ? Т. 11, No 11. ? Источник доступа: http://www.rmj.ru/main.htm/rmj/t11/n11/674.htm. – Дата доступа: 14.01.2013.
    10. Рошаль, Л.М. Применение полупроводникового лазерного скальпеля в лапароскопическои? хирургии детского возраста. Методические рекомендации / Л.М. Рошаль, А.В. Брянцев, В.П. Минаев. – М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2008. – 34 с.
    11. Рябов, В.И. Использование высокоэнергетических лазеров в эндоскопическои? хирургии. Методические рекомендации / В.И. Рябов, М.В. Смольянинов, А.М. Сафронов. – М., 1996. –No 96/62. – 19 с.
    12. Секачева, М.И. Скрининг колоректального рака в России / М.И. Секачева, В.Т. Ивашкин //России?скии? журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2003. – Т. 13, No 4. – С. 44–49.
    13. Смертность в Республике Беларусь за 2009–2010 годы: официальныи? статистическии? сборник / составитель: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, сектор методологии и анализа медицинскои? статистики; Т.И. Атрашкевич [и др.]. – Минск: РНМБ, 2011. – 231 с.
    14. Смертность в Республике Беларусь за 2010–2011 годы: официальныи? статистическии? сборник / Составитель: Министерство здравоохранения Республики Беларусь, сектор методологии и анализа медицинскои? статистики; Т.И. Атрашкевич [и др.]. – Минск: РНМБ, 2012. – 232 с.
    15. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, 7th ed. / S.B. Edge [et al.]. (Eds). – New York: Springer, 2010. – 143 р.
    16. Der Stellenwert minimal-invasiver Operationstechniken im Fast-track-Konzept fu?r die Gefa??- medizin / A. Ivoghli [et al.} // Gefa?sschirurgie. – 2010. – Vol. 15, No 3. – S. 176–182.
    17. Dunlop, M. Colorectal cancer / M. Dunlop // Br. Med. J. – 1997. – Vol. 314. – P. 1882–1885.
    18. Efficacy and Safety of Fast-Track Recovery Strategy for Patients Undergoing Laparoscopic Nephrectomy / A. Recart [et al.] // Journal of Endourology. – 2005. – Vol. 19, No 10. – P. 1165–1169.
    19. Kehlet, H. Evidence-Based Surgical Care and the Evolution of Fast-Track Surgery / H. Kehlet, D.W. Wilmore // Annals of Surgery. – 2008. – Vol. 248, No 2. – Р. 189–198.
    20. Manual of Fast Track Recovery for Colorectal Surgery / N. Francis [et al.]. – Toronto: Springer, 2011. – 181 p.
    21. Parkin, D.M. Global cancer statistics / D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // Ca. – 1999. – P. 49–33.
    22. Risk factors for morbidity and mortality after colectomy for colon cancer / W.E. Longo [et al.] //Dis. Colon. Rectum. – 2000. – Vol. 43. – P. 83–91.
    23. The Role of the Anesthesiologist in Fast-Track Surgery: From Multimodal Analgesia to Perioperative Medical Care / P.F. White [et al.] // Anesthesia & Analgesia. – 2007. – Vol. 104, No 6. –P. 1380–1396.
    24. World Health Organization. Mortality database 1994 – 1997. – Geneva: WHO, 1999. – 455 p. 
    1. Оставить комментарий